【人物与科研】四川大学王元桦课题组ACS Catal.：铑催化烯丙基的1,3-二胺化反应

导语

四川大学王元桦课题组开发了通过二铑催化简单易得的烯丙基化合物与商品化的氮源NFSI作用，以温和的条件一步高效合成1,3-二胺化合物的方法，后续的产物衍生以及克级规模实验表明了该反应具有潜在的应用价值。不管是端烯烃还是内烯烃，甚至混合物都能在优化的反应条件下，通过苯基取代基的调控，得到相同的二胺化合物。不同于经典的二铑化合物催化的氮宾插入反应形成C-N键，双铑化合物通过单电子氧化的自由基反应，成功完成具有挑战性的烯丙基二胺合成，为分子间C-N的构建增添了新的方法。反应过程中双铑化合物参与的多种化学转化，显示了其在催化C-H胺化反应中的巨大潜力。相关成果发表在ACS Catal.上（DOI: 10.1021/acscatal.2c04086）。

前沿科研成果

铑催化烯丙基的1,3-二胺化反应

二胺类化合物广泛地存在于天然产物和生物活性分子中（图1），是十分重要的一类分子。

图1. 二胺类分子

（图片来源：ACS Catal.）

近些年人们开发出一些精细的方法来实现1,3-二胺的合成，然而这些合成策略一般是通过预先准备好的含氮底物，通过分子间或分子内的C-N键形成完成目标产物的生成。对于不含氮元素的底物，直接的分子间二胺化无疑是一种更方便、简单和更有效的合成方式。通过对氮源的设计，研究人员已经实现了烯丙位间接的1,3-二胺化（图2-A）,可是利用烯丙基直接C-H活化来构建C-N键，还存在着诸多的问题，并且在现有报道的条件下，具有生成二胺潜力的底物无法获得所需的二胺产物（图2-B）。因此，通过一步反应，同时构建多个烯丙位C-N键，是迫切需要解决的问题（图2-C）。自由基化学的兴起，也为烯基胺类化合物提供了新的策略（图2-D）。基于王元桦课题组之前的工作，以及自由基化学的启发，本文通过双核铑与N-氟代双苯磺酰亚胺联合作用，实现了端烯烃、内烯烃亦或是端/内烯烃混合物的一步多胺化反应（图2-E）。

图2. 烯丙基胺化进展

（图片来源：ACS Catal.）

作者首先以1-氯-4-(2-甲基烯丙基)苯 1u为模板底物，发现芳环上取代基的电性对反应的选择性有巨大影响后，以 1-甲氧基-4-(2-甲基烯丙基)苯 1a为底物继续优化，在最优条件下以79%的收率，>20:1的选择性得到了目标产物2a（图3）。

图3. 条件优化

（图片来源：ACS Catal.）

随后作者考察了反应的普适性。各种4号位或者2号位的单取代烷氧基或芳氧基、双取代苯环以及萘环结构的端烯烃底物、内烯烃底物、端内烯烃混合底物、全取代内烯底物都能高效地得到对应的二胺化产物（图4）。

图4. 底物适用性研究

（图片来源：ACS Catal.）

为了考察反应的实用性，作者尝试克级规模，在降低催化剂用量的同时，目标产物同样取得了良好的收率。并且二胺化产物2a能够进一步转化为含有裸露N-H键的伯胺类产物。双胺化产物也能更进一步反应，得到烯丙基三胺化产物8ab（图5）。

图5. 克级规模和衍生

（图片来源：ACS Catal.）

最后，作者对反应机理进行了深入的研究。首先，自由基抑制剂的加入，降低或者抑制住了目标产物的生成，证明了反应为自由基过程。氘代底物的反应则证明了端烯烃和内烯烃不会在体系内相互转换，即两种烯烃历经不同的途径得到同一二胺化产物。移除体系中的碱后，捕捉到氟胺化产物，说明端烯烃中存在自由基极性交叉过程。缩短反应时间，端烯烃与内烯烃都能得到相对应的单胺化产物，并且单胺化产物能进一步反应，得到目标产物，说明反应是分步进行的（图6）。

图6. 机理研究

（图片来源：ACS Catal.）

根据上述的实验结果与相关文献，作者提出了可能的反应机理。对于端烯烃1来说（图7)，反应以NFSI氧化催化剂Rh₂[Ⅱ,Ⅱ]生成NSI自由基（A）与F^-离子为开端，启动整个催化循环。自由基 A与端烯烃1发生自由基加成得到含有三级自由基的中间体B，随后在Rh₂[Ⅱ,Ⅲ]的强氧化能力下，通过RPC过程转为碳正离子C。加入碱后，C会发生E1消除，依据消除所得烯烃的热力学稳定性，存在不同的消除方向，其中消除生成中间体D被认为是十分困难的，这是由于D的双键连接着强吸电子基团，没有5和6稳定。并且，芳烃的电子密度影响了5与6的生成比例。当取代基R为供电子MeO-时，遵循Zaitsev rule，消除绝大部分生成为烷烃数多的稳定烯烃-中间体6，随后6的烯丙位迅速被A攫氢生成的自由基H，其与自由基A结合，构建C-N键，得到产物2。当R表现出吸电子的性质时，E1消除没有选择性，除去最稳定中间体6的生成，次稳定的烯烃中间体5也部分生成。单胺化的端烯烃5中双键再一次被A加成，构成自由基中间体E，经过RPC过程后的碳正离子F同样遵循Zaitsev rule，得到2种消除后产物2与3。

图7. 端烯烃可能机理

（图片来源：ACS Catal.）

对于内烯烃来说，当R为供电子的MeO-取代基，烯丙位被A’或氟自由基攫氢生成的自由基G。其中自由基G与A'构建C-N键生成单胺化产物6。6重复上述过程，得到目标产物2。当R为吸电子基时，G会转变为共振式I，后攫取1-T中烯丙位的氢得到端烯烃1与G，G重复上述过程，1-T则历经图7中的催化循环，这也是内烯烃与端烯烃有着相同选择性的原因（图8）。

图8. 内烯烃可能机理

（图片来源：ACS Catal.）

四川大学硕士研究生杨贝琦为论文第一作者，中科院成都有机所博士生刘新雨，四川大学本科生余皑雯，硕士生杨奇为共同作者。上述工作得到了国家自然科学基金（21272162）的资助。

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王元桦课题组简介

课题组成立以来致力于开发绿色高效的有机合成新方法，一直从事金属自由基相关反应研究，发展了基于双核铑单电子反应的高效绿色氧化，提出了不同于经典的双核铑氮宾中间体的碳氮键形成反应模式。课题组已经在Angew. Chem. Int. Ed., ACS Catal., Chem. Comm., Org. Lett.等期刊发表论文20余篇。

王元桦教授简介

2004年中国科学院成都有机化学研究所获有机化学博士学位。2005-2007年在美国马里兰大学（University of Maryland, College Park）化学与生物化学系从事博士后研究。2007-2011年在美国Scripps研究所担任助理研究员。2011年，作为四川大学引进人才回国工作，从事教学科研工作。

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